Das Kloster Neuzelle wurde am 12. Oktober 1268 von Markgraf Heinrich dem Erlauchten aus dem Haus Wettin im Gedenken an seine zwei Tage zuvor verstorbene Ehefrau Agnes gestiftet, um die von den Piasten erworbenen Grundherrschaft zwischen Oder und Schlaube im Siedlungsgebiet der Sorben dem Christentum zu erschließen, wirtschaftlich zu entwickeln und zu nutzen. Das Kloster Neuzelle war eine Ausgründung des Mutterklosters Altzella (Cella) in Sachsen; ein Konvent bestand seit 1281.

Der Klosterkomplex Neuzelle wurde zwischen 1300 und 1330 auf einem in die Oderniederung ragenden Bergsporn errichtet, auf dem vorher ein Plateau geschaffen wurde. Die dreischiffige Hallenkirche der Abtei wurde im Stil der Backsteingotik in der für die Gegend typischen Backsteinbauweise ausgeführt.

Im Mittelalter errichtete die Verwaltung des Klosters Neuzelle eine umfangreiche Grundherrschaft. Über 30 Dörfer in der Niederlausitz und einige in der Mark Brandenburg mit ihren Einnahmen und Frondiensten gehörten zur Klosterherrschaft. Auch das Städtchen Fürstenberg (Oder) (heute Teil von Eisenhüttenstadt) sowie die Burg Schiedlo an der Neißemündung waren im Besitz der Zisterzienser.